中国孤儿药开发的一个实例 | 遇见刘宏宇

2018年，刘宏宇将曾与他共事13年（ZymoGenetics 8年，诺和诺德5年）的“战友”Don Foster正式拉入德益阳光。德益阳光刚成立即担任公司科学顾问的Don毫不犹豫答应下来，自此，德益阳光美国临床中心正式成立。

让刘宏宇比较意外的是，Don加入后发起的第一件事是为美国公司起名字，在Don看来，一个恰如其分的名字代表了公司的目标和价值。最终美国公司命名OrphanBridge，是orphan（代表孤儿药）与Bridge（代表桥梁）两个英文单词的结合。

刘宏宇告诉研发客，公司以此命名，是因为欧美孤儿药的发展更为成熟，公司希望起到桥梁作用，吸取先进的经验和理念，从而推动中国孤儿药领域的发展。

与宏宇相识多年，也算亲眼见证了作为国内较早开始布局并且专注孤儿药开发的公司，德益阳光经历过这个领域遭受冷落的时刻，也迎来近年来政策支持、鼓励的时机，没有太多先例可循的情况下，公司摸索着将产品推动到临床IND的重要发展阶段。

在企业和行业都进入快速发展的节骨眼上，我们请到宏宇谈谈自己多年在国内开发孤儿药的一点体会、一点新的进展，以及他所观察到的国内孤儿药开发的现状与挑战。

中美两地临床布局

美国临床中心的成立，可以说是德益阳光中美两地布局的重要一步，拉开了临床新阶段的序幕。

公司进展最快的产品PSP001是白介素28/白介素29的嵌合体，借助于公司开发的阳光嵌合平台技术，在二者基础上进行了改进。目前，PSP001已经完成了全部临床前研究，包括药理学、CMC、药动、药代、毒理等，在进行IND的递交准备。临床前研究结果验证了公司团队之前的预测，PSP001药物活性比白介素28和白介素29高，稳定性也更好。

显然，推动PSP001的临床工作是公司下一阶段的重中之重。

据刘宏宇介绍，PSP001在中美两地均会开展临床研究，在美国会率先启动。公司计划于今年6月向美国FDA提交IND申请，争取下半年启动Ⅰ期临床。在美国完成Ⅰ期和Ⅱa期临床后，计划于中美同时启动Ⅱb或Ⅲ期多中心临床，最后实现同步上市。而这一临床策略也可能应用于公司其他孤儿药产品。

刘宏宇表示，选择这样的策略有两个重要原因：第一，美国有比较完整的创新药策略，孤儿药法规已较为成型，不仅能提供审批方面的支持，还有独占期和医保方面的支持；第二，孤儿药通常是较有创新性的产品，PSP001是新分子，也在探索全新的适应症，没有先例可循，而FDA在孤儿药的判断和决定方面有比较成熟的能力，可以为产品临床提供更好的帮助。

细分罕见病适应症

为了尽快推动PSP001进入美国开展临床，美国临床中心成立后，Don就开始一边招募临床病理学家以及法规方面的人才，一边与美国FDA沟通。这两方面的工作目前都取得了一定的进展。

作为最资深的白介素研究专家之一，Don对产品开发的深度和广度也有非常深刻的理解。如何在临床上选择最适合的适应症，如何在临床上用最贴切的设计方案达到临床目的，成为团队深入讨论的一大重点。

刘宏宇（后排左一）、Don（与刘宏宇相对而坐）和同事小聚。

“选择适应症是一项非常重要的工作。以罕见病作为第一适应症，也有很多细节需要进行多方面、综合性的考量。”刘宏宇表示。

PSP001以免疫低下人群诺如病毒感染作为主攻方向，移植患者的诺如病毒感染作为第一适应症，这是一个罕见病适应症。不过，移植包括肾移植、肝移植、骨髓移植等多种不同类型，德益阳光对于其中细分适应症的选择必然有所取舍和偏重。

最终，肾移植诺如病毒感染成为PSP001的第一选择。对此，刘宏宇解释道，不同器官移植、骨髓移植的背景不同，如骨髓移植多数用于治疗白血病，移植后可能存在很多不同的并发症，这时诺如病毒感染症状表现得也更为复杂。在观察产品在人体的应用时，哪些副作用由疾病引发、哪些由药物引发，涉及到的问题就更为复杂。所以，德益阳光首先从肾移植下手，后续会逐渐将适应症的范围扩展到骨髓移植等领域。

政策红利带来新契机

实际上，德益阳光的发展目标是打造一个孤儿药品牌，并不仅仅是推动个别孤儿药产品，所以在产品线构建和后期各项支持方面均有所行动。

刘宏宇表示，目前公司产品管线有4个在研产品，还有一些后备产品。第二个产品PSP002用于软骨微创修复手术，正在进行PK、PD和毒理实验，计划明年完成全部临床前工作。PSP002针对的也是罕见病，并且是相应适应症首个新分子，其临床路径会参照PSP001，先在美国申报IND，再在中国进行临床。其他较为前期的项目则在逐步推动的过程中。

除了自主开发孤儿药产品，中国在罕见病和孤儿药领域不断推出的新政策也为公司带来了新的契机。2017年，药监局发布《关于鼓励药品医疗器械创新加快新药医疗器械上市审评审批的相关政策》，提出部分国外已上市的罕见病药物可减免临床。德益阳光看准这个契机，公司于去年底讨论后决定启动新的两步走策略，自主研发之外引入国外已经上市或处于临床后期的孤儿药。

在刘宏宇看来，这是孤儿药品牌建立过程从主推一个产品到主推一个管线的变化。公司对于引入项目的考察，重点关注与自身管线同处一个领域的产品，希望在疾病和科室方面形成协同效应。如PSP001针对免疫低下人群诺如病毒感染，这类患者有多种并发症，包括细菌感染、宿主排斥、其他病毒感染，这些移植科相关的罕见病可成为一个主攻的领域。PSP002所处的领域是手术再生。所以德益阳光整体定位在手术后的并发症市场，包括移植和再生。

另外，德益阳光也在布局孤儿药开发全流程的工作，囊括研发、临床、审批、上市和孤儿药的营销等。目前，公司在不断建设团队（现团队已有20余人，一半为PHD）、筹划BD，并且启动了B轮融资。

对话

问：近两年，国家发布很多罕见病和孤儿药相关的政策，哪一个政策让您印象最为深刻？

刘宏宇：中国在罕见病领域与欧美还有一定的差距，但是近两年国家出台了一系列鼓励政策，支持力度可谓非常大，比如非常鼓舞人心的优先审评、纳入医保、进口免临床等政策，给国内做孤儿药的企业带来新的机会。尤其是已上市药物减免临床，政策支持力度比欧美还大。

问：您认为中国孤儿药开发主要的挑战在理念上还是实操上？

刘宏宇：理念和实操上都有挑战。政策和具体的实施是相辅相成的，需要国家和企业双方启动。我们启动孤儿药研发非常早，当时国内还存在认知上的差距。我们跟外界交流时，不仅专家劝我们不要做孤儿药，还有很多投资人和基金对孤儿药不理解，这对我们开发产品肯定有影响，不过这两年部分专家和投资人已经开始关注这个领域……

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总第771期

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